Klinischer Bewertungsbericht (CER) unter der EU MDR: Ein praktischer Leitfaden

Der Klinische Bewertungsbericht (Clinical Evaluation Report, CER) ist eines der wichtigsten Dokumente in der regulatorischen Einreichung eines Medizinprodukteherstellers unter der EU-Medizinprodukteverordnung (MDR 2017/745). Es ist das Dokument, das durch einen systematischen und geplanten Prozess nachweist, dass ein Medizinprodukt seinen beabsichtigten klinischen Nutzen erzielt, dass unerwünschte Nebenwirkungen im Verhältnis zu diesem Nutzen akzeptabel sind und dass die klinische Leistungsfähigkeit des Produkts dem Stand der Technik entspricht. Die rechtliche Grundlage für die Klinische Bewertung ist primär in MDR Artikel 61 verankert, der Hersteller verpflichtet, die Konformität ihrer Produkte mit den relevanten Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) gemäss Anhang I auf der Grundlage klinischer Daten zu bestätigen, die ausreichende klinische Evidenz liefern. Diese Anforderung wird in Anhang XIV Teil A weiter ausgeführt, der den klinischen Bewertungsprozess selbst vorschreibt: eine strukturierte Methodik zur Identifizierung, Bewertung und Analyse klinischer Daten. Im Gegensatz zur früheren Medizinprodukterichtlinie (MDD 93/42/EWG), unter der die Klinische Bewertung bei Produkten niedrigerer Risikoklassen häufig als Formalität behandelt wurde, erhebt die MDR die Klinische Bewertung zu einer zentralen Säule des Konformitätsbewertungsverfahrens. Jedes Produkt, unabhängig von seiner Klassifizierung, muss eine Klinische Bewertung haben, und die Tiefe und Strenge dieser Bewertung muss der Art, Klassifizierung und Zweckbestimmung des Produkts angemessen sein. Der CER ist kein statisches Dokument, das einmal abgelegt und vergessen wird; er ist ein lebendiges Dokument, das über den gesamten Produktlebenszyklus aktualisiert werden muss, sobald neue klinische Daten aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen, der Klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF) und der sich weiterentwickelnden Fachliteratur vorliegen.

Eine häufige Quelle der Verwirrung unter Herstellern, insbesondere bei denjenigen, die neu im EU-Regulierungsrahmen sind, ist die Unterscheidung zwischen einer Klinischen Bewertung und einer Klinischen Prüfung. Diese Begriffe sind nicht austauschbar, und das Verständnis ihrer Beziehung ist grundlegend für die Entwicklung einer soliden klinischen Evidenzstrategie. Die Klinische Bewertung, wie in der MDR definiert, ist der systematische und geplante Prozess zur kontinuierlichen Generierung, Sammlung, Analyse und Bewertung der klinischen Daten zu einem Produkt, um dessen Sicherheit, klinische Leistungsfähigkeit und klinischen Nutzen zu verifizieren. Es handelt sich um eine schreibtischbasierte analytische Übung, die auf mehreren Datenquellen aufbaut, einschliesslich veröffentlichter Literatur, Berichten aus Klinischen Prüfungen und Daten der Überwachung nach dem Inverkehrbringen. Eine Klinische Prüfung hingegen ist eine systematische Studie mit menschlichen Probanden, die durchgeführt wird, um die Sicherheit oder Leistungsfähigkeit eines Produkts zu bewerten, und ist nur eine mögliche Quelle klinischer Daten, die in die Klinische Bewertung einfliessen. Nicht jedes Produkt erfordert eine Klinische Prüfung; für viele Produkte, insbesondere solche mit etablierten Technologien und einer umfangreichen Basis an veröffentlichter Literatur, kann die Klinische Bewertung vollständig auf Literaturdaten und Äquivalenzargumenten basieren. Die MDR hebt jedoch die Schwelle, ab der eine Klinische Prüfung erforderlich ist, deutlich an. Artikel 61(4) schreibt Klinische Prüfungen für Klasse-III-Produkte und aktive Klasse-IIb-Produkte, die zur Verabreichung oder Entnahme eines Arzneimittels bestimmt sind, ausdrücklich vor, es sei denn, der Hersteller kann die Verwendung bestehender klinischer Daten begründen. Für implantierbare Produkte ist die Vermutung zugunsten Klinischer Prüfungen besonders stark. Hersteller müssen daher frühzeitig in ihrer Regulierungsstrategie eine dokumentierte, risikobasierte Entscheidung darüber treffen, ob eine Klinische Prüfung erforderlich sein wird, da diese Entscheidung tiefgreifende Auswirkungen auf Zeitpläne, Budgets und Ressourcenallokation hat.

MEDDEV 2.7/1 Rev 4, veröffentlicht im September 2016, bleibt das detaillierteste und am häufigsten referenzierte Leitliniendokument für die Durchführung Klinischer Bewertungen und die Erstellung Klinischer Bewertungsberichte für Medizinprodukte in der Europäischen Union. Obwohl MEDDEV-Leitliniendokumente im Rahmen der MDD entwickelt wurden, hat die Koordinierungsgruppe Medizinprodukte (MDCG) MEDDEV 2.7/1 Rev 4 ausdrücklich als weiterhin anwendbar und relevant unter der MDR bestätigt, bis MDR-spezifische Leitlinien zur Klinischen Bewertung entwickelt werden. Das Dokument bietet eine strukturierte Methodik für den klinischen Bewertungsprozess, definiert die erforderlichen Qualifikationen für klinische Bewerter und enthält detaillierte Erwartungen für jede Phase der Bewertung. MEDDEV 2.7/1 Rev 4 führte mehrere Konzepte ein, die anschliessend unter der MDR verstärkt und verschärft wurden, darunter die Anforderung an dokumentierte Qualifikationen und relevante klinische Erfahrung der Bewerter, die systematische und reproduzierbare Natur von Literaturrecherchen sowie die explizite Bewertung einzelner klinischer Datensätze hinsichtlich Qualität und Relevanz. Es sei darauf hingewiesen, dass Hersteller neben dem verfahrenstechnischen Rahmen von MEDDEV 2.7/1 Rev 4 auch MDCG-Leitliniendokumente berücksichtigen müssen, die spezifische Aspekte der Klinischen Bewertung unter der MDR behandeln. MDCG 2020-6 zur ausreichenden klinischen Evidenz bietet zusätzliche Klarheit darüber, was für verschiedene Produktkategorien als angemessene klinische Evidenz gilt, während MDCG 2020-5 die Klinische Bewertung und Äquivalenz adressiert. Hersteller sollten MEDDEV 2.7/1 Rev 4 als grundlegende Methodik behandeln und die neueren MDCG-Leitlinien darüber legen, um die vollständige MDR-Konformität sicherzustellen. Benannte Stellen bewerten CERs routinemässig anhand der Struktur von MEDDEV 2.7/1 Rev 4 und erwarten, dass Hersteller jede Phase explizit behandeln.

Der klinische Bewertungsprozess, wie in MEDDEV 2.7/1 Rev 4 dargestellt und durch MDR Anhang XIV Teil A verstärkt, ist in fünf unterschiedliche Phasen gegliedert. Die Beherrschung jeder Phase ist essenziell für die Erstellung eines CER, der der Prüfung durch Benannte Stellen standhält. Phase 0 ist die Definition des Umfangs, in der der Hersteller die Produktbeschreibung, seine Zweckbestimmung, die Zielpopulation, die aufgestellten klinischen Behauptungen, die relevanten GSPR und den klinischen Kontext einschliesslich alternativer Behandlungen und des aktuellen Stands der Technik festlegt. Diese Umfangsdefinition ist von entscheidender Bedeutung, da sie die Grenzen der nachfolgenden Literaturrecherche und Datenanalyse bestimmt. Eine unzureichend eingegrenzte Bewertung wird entweder relevante Daten übersehen oder Ressourcen für die Analyse irrelevanter Evidenz verschwenden. Phase 1 ist die Identifizierung relevanter Daten, in der der Hersteller eine systematische Literaturrecherche durchführt, Daten aus Klinischen Prüfungen (sowohl günstige als auch ungünstige) identifiziert und Daten der Überwachung nach dem Inverkehrbringen sowie PMCF-Daten sammelt. Phase 2 ist die Bewertung einzelner Datensätze, in der jede identifizierte Datenquelle hinsichtlich methodischer Qualität, wissenschaftlicher Strenge, Relevanz für das bewertete Produkt und ihres Beitrags zum Gesamtbild der Evidenz beurteilt wird. Phase 3 ist die Analyse der klinischen Daten, in der die bewerteten Daten zusammengeführt werden, um Schlussfolgerungen über die Sicherheit, klinische Leistungsfähigkeit und den klinischen Nutzen des Produkts zu ziehen, einschliesslich der Nutzen-Risiko-Analyse und des Vergleichs mit dem Stand der Technik. Schliesslich ist Phase 4 der Klinische Bewertungsbericht selbst, das schriftliche Dokument, das die Begründung, Methodik, Daten, Analyse und Schlussfolgerungen in einem strukturierten und transparenten Format darstellt. Jede Phase muss mit ausreichendem Detail dokumentiert werden, so dass ein unabhängiger Prüfer den Prozess nachvollziehen und verifizieren kann. Der CER muss auch einen Klinischen Bewertungsplan (CEP) enthalten, der entweder als eigenständiges Dokument oder als integraler Abschnitt des CER die Bewertungsmethodik definiert, bevor die Bewertung durchgeführt wird.

Eine der bedeutendsten Änderungen, die die MDR im Vergleich zur MDD eingeführt hat, betrifft Äquivalenzansprüche. Unter der MDD stützten sich Hersteller routinemässig auf Äquivalenz zu Referenzprodukten, um veröffentlichte klinische Daten von ähnlichen Produkten als Grundlage für ihre Klinische Bewertung zu nutzen. Die MDR schränkt diese Praxis erheblich ein. Artikel 61(5) verlangt, dass Hersteller, die sich auf klinische Daten eines äquivalenten Produkts stützen, die Äquivalenz in drei Dimensionen nachweisen müssen: klinische Äquivalenz (gleiche Zweckbestimmung, gleicher klinischer Zustand, gleiche Patientenpopulation, gleicher Anwendungsort und gleicher klinischer Effekt), technische Äquivalenz (gleiches Design, gleiche Materialien, gleiche Spezifikationen, gleiche Einsatzmethoden und ähnliche Herstellungsprozesse) und biologische Äquivalenz (gleiche Materialien in Kontakt mit den gleichen menschlichen Geweben oder Körperflüssigkeiten für eine ähnliche Dauer und Exposition). Entscheidend ist, dass die MDR vorschreibt, dass diese Eigenschaften in einem Ausmass ähnlich sein müssen, dass kein klinisch signifikanter Unterschied in der Sicherheit und klinischen Leistungsfähigkeit des Produkts bestehen würde. Dies ist eine höhere Schwelle als das allgemeinere Äquivalenzkonzept der MDD. Darüber hinaus verlangt die MDR, dass Hersteller, die Äquivalenz zum Produkt eines anderen Herstellers beanspruchen, einen Vertrag mit diesem Hersteller abgeschlossen haben müssen, der ihnen ausreichenden Zugang zur technischen Dokumentation des äquivalenten Produkts gewährt. Diese Bestimmung eliminiert effektiv die gängige MDD-Praxis, Äquivalenz zu einem Wettbewerberprodukt allein auf der Grundlage öffentlich zugänglicher Informationen zu beanspruchen. Für viele Hersteller, insbesondere solche, die sich historisch auf Äquivalenz zu bekannten Referenzprodukten stützten, bedeutet dies, dass eine Klinische Prüfung oder eine wesentlich erweiterte literaturbasierte Klinische Bewertung nun erforderlich sein kann. Benannte Stellen prüfen Äquivalenzansprüche mit besonderer Strenge, und unzureichend begründete Äquivalenz ist einer der häufigsten Gründe für CER-Mängelbescheide.

Die Literaturrecherche ist das Rückgrat der meisten Klinischen Bewertungsberichte, und die MDR sowie MEDDEV 2.7/1 Rev 4 stellen strenge Anforderungen an deren Durchführung, Dokumentation und Pflege. Die Recherche muss systematisch sein, das heisst, sie folgt einem vordefinierten und dokumentierten Suchprotokoll. Sie muss reproduzierbar sein, das heisst, ein anderer Bewerter könnte die gleiche Suche durchführen und im Wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten. Und sie muss umfassend sein, das heisst, sie ist darauf ausgelegt, alle relevanten veröffentlichten klinischen Daten zu identifizieren, einschliesslich sowohl günstiger als auch ungünstiger Evidenz. Das Literaturrecherche-Protokoll sollte die zu durchsuchenden Datenbanken definieren (PubMed/MEDLINE ist das Minimum; die meisten Benannten Stellen erwarten auch Embase, die Cochrane Library und potenziell weitere spezialisierte Datenbanken), die Suchbegriffe und Boolesche Logik, Ein- und Ausschlusskriterien, den Datumszeitraum und Sprachbeschränkungen mit Begründung. Die Recherche sollte nicht nur das betreffende Produkt und alle beanspruchten äquivalenten Produkte abdecken, sondern auch den breiteren therapeutischen Kontext, einschliesslich alternativer Behandlungen, Benchmark-Daten und Übersichtsarbeiten zum Stand der Technik. Jeder Schritt der Recherche muss dokumentiert werden: die Anzahl der aus jeder Datenbank abgerufenen Datensätze, der Screening-Prozess (Titel- und Abstract-Screening, Volltextbewertung), die Gründe für den Ausschluss von Datensätzen und der endgültige Satz eingeschlossener Publikationen. Ein Flussdiagramm nach PRISMA-Standard gilt als Best Practice und wird von vielen Benannten Stellen erwartet. Häufige Mängel umfassen Recherchen, die zu eng sind (relevante Daten werden übersehen), Recherchen, die zugunsten günstiger Evidenz verzerrt sind, das Fehlen grauer Literatur oder Kongressbeiträge, wo diese relevant sind, unzureichende Dokumentation des Screening-Prozesses und das Versäumnis, die Recherche in angemessenen Intervallen zu aktualisieren. Die Literaturrecherche ist keine einmalige Übung; sie muss als Teil der laufenden Klinischen Bewertung wiederholt oder aktualisiert werden, wobei die Häufigkeit durch den Klinischen Bewertungsplan bestimmt und durch Faktoren wie neue Sicherheitssignale, Veränderungen des Stands der Technik oder planmässige CER-Aktualisierungen ausgelöst wird.

Ein fundierter Klinischer Bewertungsbericht stützt sich auf mehrere Kategorien klinischer Daten, und die MDR erkennt ausdrücklich verschiedene Quellen an, die berücksichtigt werden müssen. Veröffentlichte wissenschaftliche Literatur ist in der Regel die primäre Quelle und umfasst begutachtete Zeitschriftenartikel, systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen, Fallberichte und Kongressbeiträge. Der Bewerter muss jede Publikation kritisch hinsichtlich methodischer Qualität, Relevanz für das bewertete Produkt und des Evidenzgewichts bewerten, den sie beisteuert. Daten aus Klinischen Prüfungen umfassen sowohl vor dem Inverkehrbringen durchgeführte Klinische Prüfungen des Herstellers (oder Sponsors) für das betreffende Produkt als auch Prüfungen, die an äquivalenten oder ähnlichen Produkten durchgeführt wurden. Berichte über Klinische Prüfungen vor dem Inverkehrbringen müssen die Anforderungen von MDR Artikel 62 und Anhang XV erfüllen, und die Daten müssen transparent berichtet werden, einschliesslich unerwünschter Ereignisse und Produktmängel. Daten der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Surveillance, PMS) sind eine kritisch wichtige und häufig unzureichend genutzte Datenquelle. Dies umfasst Beschwerdedaten, Trendanalysen, Sicherheitskorrekturmassnahmen im Feld, Vigilanzberichte und die Ergebnisse proaktiver Post-Market-Surveillance-Aktivitäten. Die MDR legt einen deutlich grösseren Schwerpunkt auf PMS-Daten, die in die Klinische Bewertung zurückfliessen, als dies unter der MDD der Fall war, und Benannte Stellen erwarten, dass dieser Rückkopplungskreislauf klar dokumentiert ist. Daten der Klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF) werden durch geplante Studien oder Register generiert, die darauf ausgelegt sind, proaktiv klinische Daten über das Produkt zu sammeln, sobald es auf dem Markt ist. PMCF ist besonders wichtig für Produkte mit begrenzten klinischen Daten vor dem Inverkehrbringen, neuartige Produkte und Hochrisikoprodukte. Registerdaten aus nationalen oder internationalen Produktregistern (wie Gelenkersatzregistern, Herzschrittmacherregistern oder Herniennetzregistern) können wertvolle Real-World-Evidenz zur langfristigen Leistungsfähigkeit und Sicherheit liefern. Hersteller sollten relevante Registerdaten aktiv identifizieren und in ihren CER einbeziehen. Jede Datenquelle muss einzeln hinsichtlich Qualität und Relevanz bewertet werden, und die gesamte Evidenzlage muss ganzheitlich beurteilt werden, um festzustellen, ob ausreichende klinische Evidenz vorliegt, um die Sicherheit und Leistungsfähigkeit des Produkts zu bestätigen.

Die Nutzen-Risiko-Analyse ist das Kernstück des CER und der Punkt, an dem der klinische Bewerter alle bewerteten Daten zu einer abschliessenden Schlussfolgerung zusammenführen muss, ob der klinische Nutzen des Produkts seine Restrisiken überwiegt. MDR Artikel 2(2) definiert klinischen Nutzen als die positive Auswirkung eines Produkts auf die Gesundheit einer Person, ausgedrückt in bedeutungsvollen, messbaren, patientenrelevanten klinischen Ergebnissen, einschliesslich Ergebnissen in Bezug auf die Diagnose, oder eine positive Auswirkung auf das Patientenmanagement oder die öffentliche Gesundheit. Die Nutzen-Risiko-Analyse muss strukturiert, transparent und gut dokumentiert durchgeführt werden. Sie sollte damit beginnen, den klinischen Nutzen des Produkts zu identifizieren und zu quantifizieren, gestützt durch die klinischen Daten. Der Nutzen sollte in klinisch bedeutsamen Begriffen ausgedrückt werden, nicht lediglich in Bezug auf technische Leistungsparameter. Anschliessend sollte die Analyse die Risiken identifizieren und charakterisieren, wobei auf die Risikomanagement-Akte (ISO 14971), Daten der Überwachung nach dem Inverkehrbringen und veröffentlichte Literatur zurückgegriffen wird. Risiken umfassen unerwünschte Ereignisse, Komplikationen, Produktmängel und Anwendungsfehler. Für jedes Risiko sollte die Analyse den Schweregrad, die Wahrscheinlichkeit und die Erkennbarkeit berücksichtigen. Die Nutzen-Risiko-Bestimmung wägt dann den identifizierten Nutzen gegen die Restrisiken nach Anwendung von Risikominderungsmassnahmen ab. Dies muss im Kontext des aktuellen Stands der Technik und verfügbarer Behandlungsalternativen erfolgen. Ein Produkt, dessen Nutzen-Risiko-Profil vergleichbar mit oder besser als das bestehender Alternativen ist, gilt in der Regel als akzeptabel, während ein Produkt, das keinen klinischen Nutzen gegenüber Alternativen bietet, aber zusätzliche Risiken einführt, vor erheblichen regulatorischen Herausforderungen stehen wird. Die MDR verlangt auch, dass die Nutzen-Risiko-Analyse die spezifische Patientenpopulation berücksichtigt, einschliesslich vulnerabler Subpopulationen. Für Produkte, bei denen der klinische Nutzen indirekt ist (z. B. diagnostische Produkte, bei denen der Nutzen von der nachfolgenden Therapieentscheidung abhängt), muss der Bewerter die klinische Argumentationskette sorgfältig darlegen. Benannte Stellen bemängeln häufig eine unzureichende Nutzen-Risiko-Analyse als CER-Mangel, insbesondere wenn die Analyse oberflächlich ist, wenn der Nutzen ohne stützende Daten überbewertet wird oder wenn der Vergleich mit dem Stand der Technik fehlt oder unzureichend ist.

Die Bestimmung und Dokumentation des aktuellen Stands der Technik ist eine Anforderung, die sich durch die gesamte MDR zieht und im Kontext der Klinischen Bewertung besonders wichtig ist. Der Stand der Technik repräsentiert das aktuelle Niveau an Technologie, klinischem Wissen und akzeptierter medizinischer Praxis, das den Massstab definiert, an dem die Sicherheit und Leistungsfähigkeit eines Produkts gemessen werden muss. MDR Anhang I, Allgemeine Sicherheits- und Leistungsanforderung 1, besagt, dass Produkte die von ihrem Hersteller vorgesehene Leistung erzielen und so ausgelegt und hergestellt sein müssen, dass sie unter normalen Verwendungsbedingungen für ihre Zweckbestimmung geeignet sind, unter Berücksichtigung des allgemein anerkannten Stands der Technik. Im CER dient die Bewertung des Stands der Technik mehreren Zwecken. Sie definiert den klinischen Kontext, in dem das Produkt eingesetzt wird, einschliesslich der behandelten Krankheit oder des behandelten Zustands, seiner Prävalenz und Schwere, des natürlichen Verlaufs und der aktuellen diagnostischen oder therapeutischen Behandlungspfade. Sie identifiziert die verfügbaren Behandlungsalternativen, seien es andere Medizinprodukte, pharmazeutische Interventionen, chirurgische Verfahren oder konservatives Management. Sie legt den Massstab für akzeptable Leistung und Sicherheit anhand veröffentlichter Literatur, klinischer Leitlinien und Konsensnormen fest. Und sie informiert die Nutzen-Risiko-Analyse, indem sie den Vergleichsmassstab liefert, an dem das klinische Profil des Produkts gemessen wird. Eine gründliche Bewertung des Stands der Technik sollte auf klinischen Praxisleitlinien anerkannter medizinischer Fachgesellschaften, systematischen Übersichtsarbeiten und Metaanalysen, Health-Technology-Assessments und massgeblichen Lehrbüchern oder Referenzwerken aufbauen. Die Bewertung muss aktuell sein und muss aktualisiert werden, wann immer der CER aktualisiert wird. Ein CER, der den Stand der Technik auf der Grundlage von Literatur von vor einem Jahrzehnt definiert, während in der Zwischenzeit bedeutende klinische Fortschritte erzielt wurden, wird als mangelhaft bewertet. Der Stand der Technik ist auch bei der Bewertung der Akzeptabilität von Restrisiken relevant: Ein Risiko, das vor fünf Jahren als akzeptabel galt, ist möglicherweise nicht mehr akzeptabel, wenn neuere Technologien dieses Risiko reduziert haben. Hersteller sollten es vermeiden, den Stand der Technik mit einer blossen Auflistung von Wettbewerberprodukten gleichzusetzen. Die Bewertung muss die breitere klinische und technologische Landschaft umfassen.

Das Verständnis, warum Benannte Stellen Klinische Bewertungsberichte ablehnen oder Mängelfeststellungen erheben, ist für Hersteller essenziell, die kostspielige Überprüfungszyklen und Zertifizierungsverzögerungen vermeiden wollen. Basierend auf unserer umfangreichen Erfahrung bei der Unterstützung von Herstellern durch den Prüfprozess Benannter Stellen umfassen die am häufigsten auftretenden CER-Mängelkategorien die folgenden Punkte. Unzureichende Begründung der Äquivalenz ist der häufigste Einzelmangel unter der MDR. Hersteller, die Äquivalenz beanspruchen, ohne alle drei Dimensionen (klinisch, technisch, biologisch) mit ausreichender Spezifität und unterstützender Evidenz zu adressieren, oder die Äquivalenz zum Produkt eines Wettbewerbers ohne eine Zugangsvereinbarung zur technischen Dokumentation beanspruchen, erhalten Mängelbescheide. Unzureichende oder nicht-systematische Literaturrecherchen sind ein weiterer häufiger Befund. Benannte Stellen erwarten dokumentierte, reproduzierbare Suchprotokolle, PRISMA-konforme Dokumentation und Recherchen, die mehrere Datenbanken abdecken. Eine reine PubMed-Suche mit vagen Suchbegriffen und ohne dokumentierten Screening-Prozess reicht nicht aus. Eine oberflächliche Nutzen-Risiko-Analyse, bei der der Hersteller erklärt, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, ohne strukturierte Analyse, Quantifizierung oder Bezugnahme auf den Stand der Technik, wird durchgängig beanstandet. Eine fehlende oder unzureichende Bewertung des Stands der Technik, bei der der klinische Kontext und die Behandlungsalternativen nicht definiert oder veraltet sind, untergräbt die gesamte Bewertung. Mangelhafte Datenbewertung, bei der der Bewerter die Qualität und Relevanz einzelner Datenquellen nicht kritisch bewertet oder alle Publikationen als gleichwertig behandelt, ist eine häufige Schwäche. Das Versäumnis, ungünstige Daten zu adressieren, ist ein schwerwiegender Mangel; der CER muss Daten anerkennen und analysieren, die die Sicherheits- oder Leistungsbehauptungen des Produkts nicht unterstützen, einschliesslich Berichte über unerwünschte Ereignisse und negative klinische Ergebnisse. Unzureichende Qualifikation des Bewerters, wenn der CER die Qualifikationen, Schulungen und relevante klinische Erfahrung des Bewerters nicht dokumentiert, wird beanstandet, da MEDDEV 2.7/1 Rev 4 explizite Anforderungen an die Kompetenz des Bewerters stellt. Schliesslich signalisiert ein CER, der eindeutig veraltet ist und keine Hinweise auf regelmässige Aktualisierung oder Einbeziehung von Post-Market-Daten aufweist, der Benannten Stelle, dass der klinische Bewertungsprozess des Herstellers nicht als lebendiges System funktioniert.

Die MDR legt klare Anforderungen für die fortlaufende Aktualisierung des Klinischen Bewertungsberichts fest und bekräftigt, dass die Klinische Bewertung ein kontinuierlicher Prozess und keine einmalige Übung vor dem Inverkehrbringen ist. Artikel 61(11) verlangt, dass die Klinische Bewertung und ihre Dokumentation über den gesamten Lebenszyklus des betreffenden Produkts mit klinischen Daten aktualisiert werden, die aus der Umsetzung des PMCF-Plans und des PMS-Plans des Herstellers gewonnen werden. Anhang XIV Teil A, Abschnitt 1(c) spezifiziert weiter, dass die Klinische Bewertung gründlich dokumentiert werden muss, einschliesslich eines Berichts, der regelmässig mit Daten aus Post-Market-Surveillance- und PMCF-Aktivitäten aktualisiert wird. MDCG 2020-13 zu Klinischen Bewertungs-Assessmentberichten bietet zusätzliche Orientierung zur Häufigkeit und den Auslösern für CER-Aktualisierungen. Für Klasse-III- und implantierbare Produkte sollte der CER mindestens jährlich aktualisiert werden. Für Klasse-IIa- und Klasse-IIb-Produkte sollte die Aktualisierungshäufigkeit im Klinischen Bewertungsplan definiert werden und dem Risiko und der Reife der klinischen Evidenzbasis angemessen sein, wobei Aktualisierungen mindestens alle zwei bis fünf Jahre generell erwartet werden. Über planmässige Aktualisierungen hinaus sollten bestimmte Ereignisse eine ausserplanmässige CER-Aktualisierung auslösen: eine wesentliche Änderung des Produktdesigns, der Materialien oder des Herstellungsprozesses, die die klinische Sicherheit oder Leistungsfähigkeit beeinflussen könnte; neue Sicherheitssignale, die durch die Überwachung nach dem Inverkehrbringen oder Vigilanz identifiziert wurden; die Veröffentlichung bedeutender neuer klinischer Daten oder Änderungen des Stands der Technik; die Herausgabe neuer oder überarbeiteter harmonisierter Normen, gemeinsamer Spezifikationen oder Leitliniendokumente, die die Klinische Bewertung betreffen; Rückmeldungen aus Audits Benannter Stellen oder Inspektionen zuständiger Behörden; sowie Änderungen der Zweckbestimmung oder der Indikationen. Hersteller müssen ihre CER-Aktualisierungsauslöser im Klinischen Bewertungsplan dokumentieren und einen auditierbaren Nachweis darüber führen, wann und warum Aktualisierungen durchgeführt wurden. Die CER-Aktualisierung sollte nicht lediglich neue Daten anhängen, sondern die gesamte klinische Evidenz im Licht der neuen Informationen neu bewerten, wobei Schlussfolgerungen möglicherweise überarbeitet und die Nutzen-Risiko-Bestimmung aktualisiert werden. Ein CER, der seit der Ersteinreichung nicht aktualisiert wurde, ist ein Warnsignal für Benannte Stellen und wird bei Überwachungsaudits mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit zu einem Mängelbescheid führen.

Die MDR etabliert einen integrierten Rahmen, in dem der Klinische Bewertungsbericht, der Plan und Bericht zur Klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF) und das System der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS) als miteinander verbundene Komponenten eines kontinuierlichen Evidenzlebenszyklus fungieren. Das Verständnis und die Umsetzung dieser Verknüpfung sind essenziell für die MDR-Konformität und ein Bereich, in dem viele Hersteller Defizite aufweisen. Der CER ist, wie oben beschrieben, das Dokument, das klinische Daten analysiert und zusammenführt, um Schlussfolgerungen über die Sicherheit, klinische Leistungsfähigkeit und den klinischen Nutzen des Produkts zu ziehen. Das PMS-System, geregelt durch MDR Artikel 83 bis 86 und Anhang III, ist der Rahmen des Herstellers für die proaktive und systematische Sammlung und Analyse von Daten zur realen Leistungsfähigkeit des Produkts, einschliesslich Beschwerden, Vorkommnissen, Trendanalysen und Monitoring veröffentlichter Literatur. Die PMCF, geregelt durch MDR Anhang XIV Teil B, ist eine spezifische Komponente der PMS, die eine proaktive klinische Datenerhebung durch PMCF-Studien, PMCF-Befragungen oder die Teilnahme an Produktregistern umfasst und darauf ausgelegt ist, spezifische klinische Fragestellungen zu beantworten, die in der Klinischen Bewertung identifiziert wurden. Der Rückkopplungskreislauf funktioniert wie folgt: Der Klinische Bewertungsplan identifiziert Lücken oder Unsicherheiten in der klinischen Evidenz, die weitere Untersuchungen erfordern. Diese Lücken fliessen in den PMCF-Plan ein, der die spezifischen Aktivitäten (Studien, Befragungen, Registerteilnahme) zur Schliessung dieser Lücken definiert. Der PMCF-Bewertungsbericht dokumentiert die Ergebnisse der PMCF-Aktivitäten. Diese Ergebnisse fliessen zusammen mit den breiteren PMS-Daten in die CER-Aktualisierung zurück, die die klinische Evidenz im Licht der neuen Daten neu bewertet. Der aktualisierte CER kann seinerseits neue Fragen oder Lücken identifizieren, die Anpassungen des PMCF-Plans erfordern. Dieser zyklische Prozess stellt sicher, dass sich die klinische Evidenzbasis im Laufe der Zeit weiterentwickelt und dass aufkommende Sicherheits- oder Leistungssignale systematisch erfasst und bewertet werden. Häufige Mängel umfassen PMCF-Pläne, die generische Vorlagen ohne klare Verknüpfung zu den im CER identifizierten Evidenzlücken sind, CERs, die verfügbare PMS- oder PMCF-Daten nicht einbeziehen, und PMS-Systeme, die isoliert vom klinischen Bewertungsprozess operieren. Hersteller müssen sicherstellen, dass die für Klinische Bewertung, PMS und PMCF verantwortlichen Mitarbeiter effektiv kommunizieren und koordinieren, und dass die Dokumentation die Verknüpfungen zwischen diesen Prozessen klar aufzeigt.

Die MDR stellt erhöhte Anforderungen an die Klinische Bewertung von Klasse-III- und implantierbaren Produkten, was ihr inhärent höheres Risikoprofil und das Potenzial für schwerwiegende, irreversible Patientenschäden widerspiegelt. Artikel 61(4) begründet eine Vermutung, dass Klinische Prüfungen für Klasse-III-Produkte und aktive Klasse-IIb-Produkte, die zur Verabreichung oder Entnahme eines Arzneimittels bestimmt sind, durchgeführt werden, es sei denn, der Hersteller kann nachweisen, dass bereits ausreichende klinische Evidenz vorliegt. Für implantierbare Produkte ist diese Vermutung besonders stark, und Benannte Stellen werden jede Begründung für das Unterlassen einer Klinischen Prüfung vor dem Inverkehrbringen mit erheblicher Strenge prüfen. Die Arten klinischer Evidenz, die Benannte Stellen für Hochrisikoprodukte erwarten, umfassen langfristige Sicherheits- und Leistungsdaten, idealerweise aus Klinischen Prüfungen oder Produktregistern mit Nachbeobachtungszeiträumen, die der erwarteten Nutzungsdauer des Produkts angemessen sind. Für implantierbare Produkte mit einer erwarteten Implantationsdauer von zehn Jahren oder mehr werden klinische Daten, die nur ein oder zwei Jahre abdecken, in der Regel als unzureichend betrachtet, wenn kein robuster PMCF-Plan zur Erfassung langfristiger Ergebnisse vorliegt. Äquivalenzansprüche für Klasse-III- und implantierbare Produkte unterliegen der höchsten Prüfungsintensität. Der dreidimensionale Äquivalenznachweis (klinisch, technisch, biologisch) muss aussergewöhnlich detailliert und gut belegt sein, und die MDR-Anforderung eines Vertrags über den Zugang zur technischen Dokumentation des äquivalenten Produktherstellers wird strikt durchgesetzt. Für neuartige Klasse-III-Produkte ohne Referenz- oder äquivalentes Produkt ist eine Klinische Prüfung fast immer erforderlich. Benannte Stellen bewerten auch, ob das Nutzen-Risiko-Profil des Produkts für alle vorgesehenen Patientensubpopulationen adäquat charakterisiert wurde, einschliesslich älterer Patienten, pädiatrischer Populationen und Patienten mit Komorbiditäten. Der PMCF-Plan für Klasse-III- und implantierbare Produkte muss spezifisch, proaktiv und dem Risiko angemessen sein. Generische PMCF-Pläne, die sich lediglich zur Überwachung von Beschwerden und Literatur verpflichten, werden als unzureichend bewertet. Benannte Stellen erwarten geplante PMCF-Studien mit definierten Endpunkten, Nachbeobachtungszeiträumen, Stichprobengrössen und statistischen Methoden. Der PMCF-Bewertungsbericht muss nachweisen, dass die PMCF-Aktivitäten plangemäss durchgeführt werden und dass die Ergebnisse die fortlaufende Sicherheit und Leistungsfähigkeit des Produkts stützen. Der Periodische Sicherheitsbericht (Periodic Safety Update Report, PSUR) für Klasse-IIa-, IIb- und III-Produkte muss ebenfalls relevante CER-Schlussfolgerungen und PMCF-Ergebnisse einbeziehen, wodurch eine weitere Dokumentationsverknüpfung entsteht, die systematisch gemanagt werden muss.

Basierend auf unserer Erfahrung bei der Unterstützung von Herstellern aller Produktklassifizierungen und therapeutischen Bereiche bieten wir die folgenden praktischen Empfehlungen für die Erstellung eines CER, der den Erwartungen Benannter Stellen gerecht wird. Erstens: Investieren Sie ausreichend Zeit in den Klinischen Bewertungsplan, bevor Sie mit der Bewertung selbst beginnen. Der CEP ist keine bürokratische Formalität; er ist der methodische Entwurf, der bestimmt, ob Ihre Bewertung systematisch und vertretbar sein wird. Ein gut ausgearbeiteter CEP definiert den Produktumfang, die zu bewertenden klinischen Behauptungen, die Äquivalenzbegründung (falls zutreffend), die Literaturrecherche-Strategie, die Methodik der Datenbewertung und die Kriterien für die Nutzen-Risiko-Akzeptanz. Zweitens: Benennen Sie von Beginn an qualifizierte klinische Bewerter. MEDDEV 2.7/1 Rev 4 verlangt, dass Bewerter über Kenntnisse in Forschungsmethodik, Informationsmanagement und regulatorischen Angelegenheiten sowie über relevante klinische Expertise im therapeutischen Bereich verfügen. Dokumentieren Sie diese Qualifikationen im CER. Drittens: Seien Sie transparent und selbstkritisch bei Ihrer Datenbewertung. Benannte Stellen schätzen intellektuelle Ehrlichkeit. Erkennen Sie Limitationen in der verfügbaren Evidenz an, diskutieren Sie die Qualität einzelner Studien offen und adressieren Sie ungünstige Daten direkt, anstatt sie zu ignorieren. Viertens: Strukturieren Sie Ihren CER logisch und machen Sie ihn navigierbar. Verwenden Sie klare Abschnittsüberschriften, die sich an den Phasen von MEDDEV 2.7/1 Rev 4 orientieren, fügen Sie ein Inhaltsverzeichnis ein und stellen Sie Querverweise zu unterstützenden Dokumenten bereit (Risikomanagement-Akte, Gebrauchsanweisung, PMS-Plan, PMCF-Plan). Fünftens: Seien Sie spezifisch in Ihrer Nutzen-Risiko-Analyse. Quantifizieren Sie Nutzen und Risiken, wo möglich, zitieren Sie unterstützende Daten für jede Behauptung und vergleichen Sie das Profil Ihres Produkts explizit mit dem Stand der Technik. Sechstens: Stellen Sie sicher, dass Ihr CER alle relevanten GSPR aus Anhang I mit spezifischer klinischer Evidenz adressiert, nicht nur mit allgemeinen Aussagen. Siebtens: Planen Sie die CER-Pflege von Anfang an. Etablieren Sie Verfahren, weisen Sie Verantwortlichkeiten zu, definieren Sie Aktualisierungsauslöser und integrieren Sie die Klinische Bewertung in Ihr Qualitätsmanagementsystem als gemanagten Prozess. Schliesslich: Erwägen Sie eine unabhängige Überprüfung der Klinischen Bewertung vor der Einreichung bei der Benannten Stelle. Ein frischer Blick durch Experten kann Lücken, Inkonsistenzen und Schwächen identifizieren, die dem ursprünglichen Bewerter möglicherweise entgangen sind.

Die Bewältigung der Anforderungen an die Klinische Bewertung unter der EU MDR erfordert eine Kombination aus regulatorischer Expertise, klinischem Wissen und praktischer Erfahrung mit den Erwartungen Benannter Stellen. Bei Swiss MPC hat unser Team für Klinische Angelegenheiten Hersteller aller Produktklassifizierungen unterstützt, von allgemeinen Medizinprodukten der Klasse I bis hin zu implantierbaren Technologien der Klasse III, bei der Entwicklung klinischer Bewertungsstrategien, der Durchführung systematischer Literaturrecherchen, der Erstellung und Aktualisierung Klinischer Bewertungsberichte, der Konzeption und dem Management von PMCF-Plänen und -Studien sowie der Beantwortung von Mängelbescheiden Benannter Stellen. Unsere Berater bringen direkte Erfahrung mit führenden EU-Benannten Stellen mit und verstehen die spezifischen Erwartungen und Prüfungstendenzen von Organisationen wie BSI, TÜV SÜD, TÜV Rheinland, DEKRA und SGS. Wir wissen, wo CER-Prüfungen typischerweise stocken, welche Fragen Prüfer Benannter Stellen stellen und wie Dokumentation strukturiert werden muss, die einen effizienten Prüfprozess ermöglicht. Unser Ansatz beginnt mit einer gründlichen Bewertung Ihrer bestehenden klinischen Evidenz und Regulierungsstrategie, gefolgt von einer Gap-Analyse, die die spezifischen klinischen Daten und Dokumentation identifiziert, die zur Unterstützung Ihrer MDR-Einreichung benötigt werden. Anschliessend arbeiten wir gemeinsam mit Ihrem Team oder, falls gewünscht, unabhängig daran, den Klinischen Bewertungsplan umzusetzen, die Literaturrecherche durchzuführen, die Daten zu bewerten und zu analysieren und einen CER zu erstellen, der die Anforderungen von MEDDEV 2.7/1 Rev 4 und aller anwendbaren MDCG-Leitlinien erfüllt. Für Hersteller, die mit CER-Mängelbescheiden ihrer Benannten Stelle konfrontiert sind, bieten wir gezielte Sanierungsunterstützung, bei der die spezifisch identifizierten Mängel adressiert und die gesamte Klinische Bewertung gestärkt wird, um ein erneutes Auftreten zu verhindern. Wir bieten auch Schulungen zur Klinischen Bewertung für Herstellerteams an, die interne CER-Kompetenz aufbauen möchten. Wenn Sie eine MDR-Einreichung vorbereiten und fachkundige Unterstützung bei der Klinischen Bewertung benötigen, laden wir Sie ein, uns zu kontaktieren, um Ihr spezifisches Produkt, Ihre klinische Evidenzlage und die Möglichkeiten unserer Unterstützung für einen konformen und verteidigungsfähigen Klinischen Bewertungsbericht zu besprechen.